降低胆固醇的烟酸类药物真是穷途末路吗？

发布时间：2025-06-25 06:21:34 来源：令不虚行网 作者：时尚

降低胆固醇的降低烟酸类药物真是穷途末路吗？

控制胆固醇水平的维生素B族成员烟酸使用了四十年。处方药烟酸缓释制剂Niaspan每年为雅培公司带来9亿美元销售额。胆固而默克公司希望通过一种烟酸新药来取得更大的烟酸成功，不过，类药12月20日默克宣布了由牛津大学独立研究员领导的穷途、涉及25,末路673名患者的试验结果，显示这个药物无法降低心脏病发作、降低中风、胆固死亡或进行心脏手术的烟酸几率。

12月20日早晨，类药药物研究人员和心脏病专家们再次被“你以为自己知道的穷途每件事情其实都是错的”的时刻震惊了。

维生素B族成员烟酸已经被使用了四十年，末路帮助无数患者控制他们的降低胆固醇水平。处方药烟酸缓释制剂Niaspan每年为雅培公司（Abbott Laboratories）旗下的胆固AbbVie部门带来9亿美元销售额。而默克公司（Merck）希望通过一种新药来取得更大的烟酸成功。他们把烟酸和另外一种药物混合，以减轻维生素的主要副作用：使患者面部潮红发烫。

烟酸类药物实验结果令人遗憾

当默克在2007年首次宣布正在研发这种名为Tredaptive的药物时，该公司希望能迅速获得批准。欧洲批准了。但美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）要求对默克的烟酸混合药物Tredaptive展开进一步试验，然后才会批准上市。

FDA是对的。12月20日，默克宣布了由牛津大学独立研究员领导的、涉及25,673名患者的试验结果，显示这个药物无法降低心脏病发作、中风、死亡或进行心脏手术的几率。此外，服用这种药物的患者比那些没有服用该药物的患者更容易出现一种“严重的不良事件”。默克没有透露这种副作用是什么，只是说会告知监管机构，并与研究人员展开合作。同时，默克采取了罕见举措，建议那些在没有批准Tredaptive的地区的医生不要向新患者开具这种药物。

烟酸已经渐渐式微，而上述试验结果可能会大幅减少烟酸的使用，使新的心脏病药物更加难以获得批准，并使那些已经上市、但未得到大型试验证实其疗效的药物面临更大的销售困难。随着一系列心脏病药物的失败，投资者开始质疑那些尚处于临床试验阶段的胆固醇药物的前景，使制药公司更加难以为新的心脏病药物研究找到资金。

这是长期作为支柱疗法的烟酸第二次在大型临床试验中未能使患者受益。由美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）资助的一项名为AIM-HIGH的试验也未能证实Niaspan的疗效。心脏病专家们表示，试验结果可能意味着烟酸的使用将遭到重挫。

专家对烟酸类药物产生质疑

“我们已经面临着财政悬崖。这将成为烟酸悬崖。”领导AIM-HIGH试验的奥尔巴尼萨缪尔•斯特拉顿医学中心（Samuel S. Stratton VA Medical Center）药物主管威廉•波登说，“烟酸的使用量已经在下滑。在我作出的所有讲座中，医生们都持怀疑态度。我详细地讲述了试验结果，但医生们说‘我要证据’。他们说，如果HPS-Thrive试验结果为负，我们就信你。如今，开具烟酸的热情降低了很多。”

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所（Mayo Clinic）的预防心脏病专家兰迪•托马斯（Randy Thomas）说：“我认为烟酸没有未来。”他对很多降胆固醇药物不再抱有幻想。但他说，立普妥（Lipitor）、冠脂妥（Crestor）、舒降之（Zocor）和普拉固（Pravachol）等他汀类药物是例外。其中大多数药物都是非专利药，价格便宜，而且在大型试验中已经表现出了降低心脏病发作和死亡几率的疗效。它们已经是最常见的处方药。毫无疑问，这些药物对心脏病人大有好处。

“当我们深入研究他汀疗法时，发现他汀类药物大有好处的原因可能有几个。降低（胆固醇）可能只是好处之一。抗炎效果可能是另外一个好处。”

默克公司提出烟酸类药物效果不佳的解释

默克公司的详细试验数据在今年底发布之前，我们难以就Tredaptive失败的确切原因得出确凿结论。也许烟酸至少对部分人有效，或者那种未知的副作用以可预见的形式发生，这意味着该药并非永远不应该使用。

有可能烟酸是有效的，但默克与之混合的那种防潮红药物破坏了其疗效。乔治敦大学的艾伦•泰勒（Allen Taylor）说，那种名为Laropiprant的药物“完全未知”。宾夕法尼亚大学的加勒特•菲茨杰拉德（Garret Fitzgerald）在十年前就对关节炎药物伟克适（Vioxx）和西乐葆（Celebrex）的潜在心脏病风险提出了警告。他进行的研究似乎表明，上述可能性是存在的。威斯康星大学的詹姆斯•斯坦恩（James Stein）说，默克的早期试验可能也提出了类似的问题。

波登还提出了这样一种可能性：如果烟酸只用于那些高密度脂蛋白（HDL）水平较低的人，就能发挥疗效。HDL就是所谓的良性胆固醇，据认为它能够防止心脏病发作。人们认为，烟酸的作用主要在于增加HDL。波登说，他和默克的试验犯了错误，不应该把太多的风险较低者囊括进来。

关于默克在这项试验中发现的副作用，可以提出类似的问题。波登说，牛津大学的研究人员与他进行了联系，想知道AIM-HIGH试验的数据中是否存在这种副作用的证据，但他们没有进一步讨论试验结果。

虽然问题可能在于默克的那种抗潮红药物，但问题也可能就是烟酸根本不起作用。1986年，在烟酸投入使用前进行的“冠状动脉药物计划”（Coronary Drug Project）试验似乎证实了烟酸的疗效。很多试验也显示，Niaspan可以缓解动脉硬化症状。

非他汀类药物得相关经历

其他的非他汀类药物也有类似经历。1999年，美国退伍军人管理局（Veterans Administration）进行的大型试验显示，诺衡（Lopid）可以降低血液中脂肪分子甘油三酯的浓度，从而有助于预防心脏病、心脏病发作和中风。但雅培的相关药物TriCor未能在一个大型随机临床试验中证实其疗效。

鱼油丸大有前途，包括处方版，比如葛兰素史克（GlaxoSmithKline）在美国销售的Lovaza和Amarin制药公司研制的、已获批准但尚未上市的Vascepa。一项名为GISSI-Prevenzione的意大利试验和一项名为JELIS的日本试验似乎证明鱼油可以预防心脏病发作。

但更近期的随机试验未能证实这种疗效。Amarin制药公司正在甘油三酯水平较高的患者身上进行Vascepa的确定性试验，以解决争议，但要等到2016年才能得出试验结果。

与此同时，梅奥诊所的托马斯说，如果试验证明Vascepa确实可以防止心脏病发作或其他心脏问题，这会令他感到吃惊。“鱼油和其他具有阳性脂质的物质可能不具备他汀类药物的疗效。”他说。

非他汀类药物的决定性糟糕试验结果会使任何新的胆固醇药物更加难以进入市场。12月20日早晨，辉瑞（Pfizer）前研发总监、《福布斯》撰稿人约翰•拉马蒂纳（John LaMattina）在Twitter上说，他预计“所有的长期使用”药物都将不得不证明自己能够对病人的病情产生实际疗效。洛杉矶西达斯西奈医院（Cedars Sinai Hospital）心脏病专家、FDA顾问桑贾伊•考尔（Sanjay Kaul）说，FDA现在应该要求所有的胆固醇药物在获得批准前进行大型试验以证明它们能够预防心脏问题，或者只授予有条件的批准，然后再要求进行大型试验。

这可能会对新的心脏药物造成严重阻碍。对有些试验性药物如默克和礼来（Eli Lilly）研发的、提高HDL水平的胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂来说，这只会影响到投资者对这些研究项目的投资金额。如果没有这种“结果”试验，那些药物可能永远得不到批准。

但对研发中的其他药物来说，这可能会对上市时间造成实际影响。包括Amgen、再生元（Regeneron）及其合作伙伴赛诺菲（Sanofi）在内的几家制药公司正在研发非常有效的、通过阻断PCSK9蛋白质来产生效果的胆固醇药物。我们有理由相信这些药物具有疗效，因为那些PCSK9基因没有发挥作用的患者的心脏病发作风险确实有所降低。但FDA可能仍然想进行大型试验以证明其好处，而不仅仅想看到它们降低了胆固醇的证据。这些大型试验正在进行。

胆固醇和其他血液测试被研究人员称为“替代性指标”，它们在证明药物真正使患者免于心脏病发作或死亡方面不够可靠。“如果说我们已经懂得了一件事情的话，那就是替代性指标是审批药物的危险方法。”克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的心脏病主任史蒂文•尼森（Steven Nissen）表示。也就是说，为了获得确切的答案，企业将不得不作出更大的财务赌注。

欧洲人根据替代性指标批准了Tredaptive。如今，那里的患者不得不决定是否接受这种药物。在2012年前三季度，Tredaptive的销售额为1,300万美元左右。下次，监管机构可能会决定说，他们需要知道确切的答案。

相关文章